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                中科院動物所合作建立體外生命孕育平臺:仿生子宮培養囊胚至心跳出現

                  《流浪地球》《黑客帝國》等科幻電影中經常出現的體外生命再造,在現實生活中也是當今科學研究面臨的挑戰,代表性的是體外胚胎發育研究,用于探究生命發育的奧秘、解答臨床生殖生育難題等,甚至改變分娩方式,解決生育意愿等問題。

                  中科院動物所顧奇研究員、王紅梅研究員與中科院理化所王樹濤研究員團隊聯合攻關,耗時近5年,開發仿生子宮,控制胚外組織遷移組裝,模擬胚胎著床,首次成功將E3.5胚胎在體外發育至早期器官發生階段(E8.5),相關成果近期以《A Uterus-Inspired Niche Drives Blastocyst Development to the Early Organogenesis》為標題在《Advanced Science》發表。

                  體外胚胎發育的關鍵是人造子宮的開發,胚胎在植入子宮過程中,涉及一系列機械物理和生物化學變化,這對于胚胎的發育至關重要,也是早期胚胎發育研究的“黑盒子”(Pan-Castillo et al., 2018)。目前還沒有針對體外早期胚胎培養基底或三維環境的系統性研究,尤其是針對囊胚期之后的材料或三維環境要求。為了更有利于胚胎體外發育,聯合團隊首先系統分析子宮物理化學性質,將膠原凝膠接枝到聚二甲基硅氧烷上,篩選系列條件,最后成功模擬子宮微環境(仿生子宮(UN))來制備人造子宮(圖1,圖2)。這種全新而獨特的仿生子宮系統支持胚胎入侵材料內部,可從微觀直接觀察胚胎與仿生子宮系統之間的特殊相互作用,并支撐E3.5胚胎發育至心跳階段(E8.5)(圖3)。創新點是宏觀上通過生物材料模擬子宮環境延長胚胎培養,微觀上揭示胚胎與材料的作用機制。聯合攻關團隊整合了發育生物學、材料科學、微納制造等多學科手段,創建體外孕育生命的平臺,促進了解早期胚胎發育的黑盒子,揭示了微環境如何影響胚胎發育,為體外延長胚胎培養提供理論依據。生物材料和力學生物學的引入為傳統的發育生物學注入新的力量,是揭示胚胎發育機理的重要手段,并將為構建基于干細胞的胚胎模型提供解決方案。

                圖 1. 基于體內子宮微環境的仿生子宮(UN)系統設計。a) 胚胎附著于子宮內膜的示意圖。森林綠,滋養外胚層;煙白色,外胚層;檸檬色,原始內胚層細胞;電子藍,滋養外胚層衍生細胞;老虎黃,子宮內膜。b) 顯示仿生子宮系統制備程序的示意圖。c) 用于體外胚胎培養的仿生子宮示意圖。i,包含仿生子宮系統的4孔培養板的數字圖像。比例尺,1 cm。ii,帶有胚胎附著位點示意圖的培養基質橫截面的放大圖。比例尺,500 μm。iii,膠原蛋白、PDMS 和Sulfo-SANPAH的分子結構,其中Sulfo-SANPAH作為仿生子宮系統中膠原蛋白和PDMS之間的共價結合鏈接。

                圖 2. 仿生子宮系統的力學性能測試和形態特征。a) 通過單軸拉伸和AFM測試在拉伸和壓痕兩種模式下評估機械性能的示意圖。老虎黃,子宮內膜;瑪雅藍,天然子宮;淡藍色,脫細胞 (decell) 子宮。b) 脫細胞子宮的橫截面和表面示意圖。c) 通過單軸拉伸試驗測量E3.5子宮角 (n = 32) 和PDMS (n = 20, 基體和交聯劑的質量比為10:1) 的楊氏模量 (E)。d) 通過AFM測試測量子宮內膜 (E3.5) (n = 6) 和膠原蛋白 (n = 6, 7.5 mg/mL, 46 ± 10 μm 厚度) 的楊氏模量 (E)。e) 子宮角、子宮內膜、PDMS、膠原蛋白和培養皿的楊氏模量范圍。f) decell E3.5子宮基質和膠原蛋白的橫截面和表面的SEM圖像。比例尺,3 μm(上圖)和5 μm(下圖)。g) decell E3.5子宮基質和膠原蛋白的橫截面和表面的 SEM 圖像的纖維直徑 (i 和 iii) 和纖維網孔面積 (ii 和 iv)。ImageJ用于分析樣品的纖維直徑和孔面積。對于 (f) 和 (g),decell E3.5 子宮:n = 4 和 3 分別來自橫截面和表面的子宮樣本,每個樣本統計 5 個圖像; 膠原蛋白:n = 3 來自膠原凝膠的橫截面和表面,分別計數每個樣品的 5 個圖像,7.5 mg/mL,厚度為 46 ± 10 μm。

                圖 3. IVC 小鼠胚胎的從圍著床期到早期器官發生階段的發育事件。a) 小鼠胚胎從植入前到早期器官發生階段的示意圖。E,胚胎時間。b)在體內和體外指定階段生長的小鼠胚胎的代表性明場圖像。白色虛線表示胚體。比例尺 = 100 μm。Day,體外培養日。黑色虛線表示胚胎區域中 A-P 軸的長度。c) 統一流形逼近和投影 (UMAP) 圖,顯示細胞圖譜。根據下面的圖例,單元格按其單元格類型注釋著色。E6.5(14935 個細胞)、E8.5(15116 個細胞)、PDCO(21546 個細胞)、PD(16989 個細胞)。d) UMAP 嵌入覆蓋顯示來自指定胚胎的細胞來源。e)體內和體外胚胎總細胞中不同細胞類型的百分比。f) 體內和體外胚胎總細胞中早期和晚期胚胎發育細胞的百分比。早期發育,E6.5 胚胎中的細胞類型,晚期發育,除 E6.5 胚胎中的其他細胞類型。

                  中科院動物所顧奇研究員、王紅梅研究員與中科院理化所王樹濤研究員為共同通訊,北京科技大學顧振與中科院動物所郭佳、翟晶磊和馮桂海為論文的共同第一作者。上述研究工作得到了中國科學院A類戰略性先導科技專項“器官重建與制造“(XDA16000000),中國科學院器官智造工程實驗室項目(KFJ-PTXM-039),國家重點研發計劃(2018YFE0201100),中國科學院青年團隊項目(YSBR-012),王寬誠教育基金會(GJTD-2019-06),中央高?;究蒲袠I務費(FRF-TP-20-019A2, FRF-BR-20-03B)等項目支持以及先導項目責任專家和監理專家的指導。

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